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La cardiotossicità da farmaci inibitori delle Tirosinchinasi

Centro in oncologia

 
L'INFORMAZIONE
 
In questo Articolo 
numero 2) 
si approfondisce la cardiotossicità
di alcuni farmaci antitumorali 
analizzando alcune delle scoperte
degli ultimi anni.
 
 
Di: Alessandro Comandone - Tiziana Comandone
 
L’ATP (adenosintrifosfato) è la “moneta di scambio energetica” delle cellule.
Questo significa che ogni processo intracellulare che richiede energia viene attinto da una molecola di ATP che si scinde in ADP (adenosindifosfato) più una molecola di fosfato (ATP→ADP + P). La molecola di fosfato che si è liberata va a legarsi a specifiche proteine intracellulari provocando una cascata di eventi che conducono le cellule a riprodursi, a crescere e a proliferare..
Questi processi energetici sono comuni a tutte le  cellule sia normali che neoplastiche.
La grande differenza è che la crescita delle cellule normali è controllata dall’organismo e si arresta quando non vi è necessità che prosegua (omeostasi). Le cellule tumorali invece si riproducono senza controllo e senza ordine diventando un grave pericolo per l’organismo stesso (crescita incontrollata).
Le cellule normali quando invecchiano o sono in eccesso vanno incontro ad un processo di morte programmata detta apoptosi che lascia il numero finale sempre identico. Le cellule tumorali invece si replicano e muoiono, ma il numero di nuove cellule è sempre superiore a quelle che terminano la loro esistenza e pertanto il tumore diventa una massa che invade gli altri tessuti e, raggiunto un volume critico, si distaccano, entrano in circolo, si depositano in altri tessuti dando origine alle metastasi.
 
Gli studi condotti negli anni 1980-1990 permisero di riconoscere esattamente dove la molecola di fosfato staccatasi dall’ATP vada a legarsi.Terapia mirata
Le proteine bersaglio sono numerosissime: sono sequenze che controllano la crescita della cellula (EGFR, KIT, HER 2), il suo sdoppiamento (MEK), la riproduzione (JAK), la produzione di nuovi capillari sanguigni (VEGFR, PDGFR). 
Generalmente il punto di attacco alla proteina è rappresentato da un aminoacido specifico che può essere la Tirosina, o meno frequentemente la Serina, la Treonina. Il processo di legame di una molecola di fosfato alla Tirosina è controllato da un enzima cellulare chiamato tirosinchinasi (cioè che dona la molecola di fosfato alla Tirosina). Anche in questo caso nelle cellule normali il processo ha un inizio e una fine, nelle cellule tumorali al contrario; esso si ripete ad oltranza dando una costante carica energetica alle cellule cancerose.
Dopo queste importantissime scoperte di biologia molecolare iniziate negli anni 1980, quasi improvvisamente con l’inizio del nuovo millennio la ricerca farmaceutica ha iniziato a produrre delle molecole leggere (c.d. piccole molecole) che inibiscono l’attività dell’enzima tirosinchinasi e che dunque agiscono come antitumorali con un bersaglio specifico (terapie a bersaglio molecolare).
In pratica con gli anni 2.000 si apre una nuova era per l’oncologia: l’era delle terapie di precisione o Target Therapy.
 
La terapia di elezione contro i tumori non è più esclusivamente la chemioterapia, ma anche c.d. terapie mirate (o a bersaglio molecolare) contro proteine  specifiche contenenti l’aminoacido Tirosina. Tali farmaci prendono il nome di Inibitori delle Tirosinchinasi (TKI).
Dal 2001, anno di esordio del farmaco Imatinib, nella leucemia mieloide cronica al 2021 sono state inventate, sintetizzate e utilizzate in clinica oncologica più di 50 molecole appartenenti agli Inibitori delle Tirosinchinasi (TKI).
Così spiegato sembra che tutto il processo sia semplice e vittorioso: abbiamo molecole antitumorali più precise, quindi più attive, quindi più selettive.
Relativamente all’attività pur con la dovuta prudenza possiamo certamente affermare che negli ultimi 20 anni si sono concretizzati importanti progressi anche in campi in precedenza molto poveri di risultati. Oggigiorno i TKI trovano impiego nei tumori mammari, nei tumori polmonari, nei carcinomi dell’ovaio, nelle leucemie e in tumori rari quali i GIST.
Purtroppo la selettività di azione non evita in assoluto che si verifichino delle tossicità,  perché le Tirosinchinasi, seppure meno concentrate, sono presenti anche nelle cellule normali.
Target TherapyLe tossicità da TKI sono strane e diverse da quelle della chemioterapia che conosciamo assai bene: leucopenia (abbassamento dei globuli bianchi), anemia (globuli rossi), nausea, vomito, perdita dei capelli (alopecia), tossicità epatica e renale e dell’Immunoterapia delle quali abbiamo parlato la volta precedente.
Gli effetti collaterali da TKI sono rash cutanei, diarrea, astenia, comparsa di edemi periferici.
La cardiotossicità, mal conosciuta per almeno tutto il primo decennio di impiego dei TKI  (2000-2010) è oggi meglio studiata anche se ogni nuova molecola che viene prodotta ha un profilo di tossicità molto particolare.
Il motivo è semplice: le Tirosinchinasi sono enzimi che entrano in molti processi diversi della biologia delle cellule e ogni farmaco che le inibisce può causare importanti interferenze sulla biologia molecolare della cellula quali i processi di crescita cellulare, replicazione, formazione di nuovi vasi nei tessuti tumorali (neo angiogenesi), invasione  dei tessuti normali e metastatizzazione a distanza.
 
 

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